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Al trabajar con células humanas de mama y pulmón, los científicos de Johns Hopkins Medicine dicen que han trazado una vía molecular que puede atraer a las células por el peligroso camino de duplicar su genoma demasiadas veces, un sello distintivo de las células cancerosas.
Los hallazgos, publicados el 3 de mayo en Cienciarevelan qué sale mal cuando un grupo de moléculas y enzimas desencadenan y regulan lo que se conoce como «ciclo celular», el proceso repetitivo de producir nuevas células a partir del material genético de las células.
Los investigadores sugieren que los hallazgos podrían usarse para desarrollar terapias que interrumpan los problemas en el ciclo celular y tengan el potencial de detener el crecimiento de los cánceres.
Para replicarse, las células siguen una rutina ordenada que comienza con hacer una copia de todo su genoma, luego separa las copias del genoma y, finalmente, divide el ADN replicado de manera uniforme en dos células «hijas».
Las células humanas tienen 23 pares de cada cromosoma (la mitad de la madre y la otra mitad del padre, incluidos los cromosomas sexuales X e Y) o 46 en total, pero se sabe que las células cancerosas pasan por un estado intermedio que duplica ese número. – 92 cromosomas. Cómo sucede esto era un misterio.
«Una pregunta constante entre los científicos en el campo del cáncer es: ¿Cómo se vuelven tan malos los genomas de las células cancerosas?» dice Sergi Regot, Ph.D., profesor asociado de biología molecular y genética en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. «Nuestro estudio desafía el conocimiento fundamental del ciclo celular y nos hace reevaluar nuestras ideas sobre cómo se regula el ciclo».
Regot dice que las células que están estresadas después de copiar el genoma pueden entrar en una etapa latente o senescente y correr por error el riesgo de copiar su genoma nuevamente.
Generalmente y eventualmente, estas células latentes son eliminadas por el sistema inmunológico después de que son «reconocidas» como defectuosas. Sin embargo, hay ocasiones, especialmente a medida que los humanos envejecen, en que el sistema inmunológico no puede eliminar las células. Si se las deja solas en el cuerpo, las células anormales pueden replicar su genoma nuevamente, mezclar los cromosomas en la siguiente división y comienza un cáncer en crecimiento.
En un esfuerzo por precisar los detalles de la vía molecular que falla en el ciclo celular, Regot y el asistente de investigación graduado Connor McKenney, quien dirigió el equipo de Johns Hopkins, se centraron en las células humanas que recubren los conductos mamarios y el tejido pulmonar. La razón: estas células generalmente se dividen a un ritmo más rápido que otras células del cuerpo, lo que aumenta las oportunidades de visualizar el ciclo celular.
El laboratorio de Regot se especializa en obtener imágenes de células individuales, lo que lo hace especialmente adecuado para detectar el porcentaje muy pequeño de células que no entran en la etapa latente y continúan replicando su genoma.
Para este nuevo estudio, el equipo examinó miles de imágenes de células individuales a medida que pasaban por la división celular. Los investigadores desarrollaron biosensores brillantes para etiquetar enzimas celulares llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDK), conocidas por su papel en la regulación del ciclo celular.
Vieron que una variedad de CDK se activaban en diferentes momentos durante el ciclo celular. Después de que las células fueron expuestas a un factor estresante ambiental, como un fármaco que interrumpe la producción de proteínas, la radiación ultravioleta o el llamado estrés osmótico (un cambio repentino en la presión del agua alrededor de las células), los investigadores vieron que la actividad de CDK 4 y CDK 6 disminuía.
Luego, cinco a seis horas más tarde, cuando las células comenzaron los preparativos para dividirse, también se inhibió la CDK 2. En ese punto, un complejo proteico llamado complejo promotor de la anafase (APC) se activó durante la fase justo antes de que la célula se separe y se divida, un paso llamado mitosis.
«En el entorno estresado del estudio, la activación de APC se produjo antes de la mitosis, cuando normalmente se sabe que se activa sólo durante la mitosis», dice Regot.
Aproximadamente el 90% de las células de mama y pulmón abandonan el ciclo celular y entran en un estado de tranquilidad cuando se exponen a factores ambientales estresantes.
En sus celdas experimentales, no todas se quedaron en silencio.
El equipo de investigación observó cómo entre el 5% y el 10% de las células de mama y pulmón regresaban al ciclo celular, dividiendo sus cromosomas nuevamente.
A través de otra serie de experimentos, el equipo vinculó un aumento en la actividad de las llamadas proteínas quinasas activadas por estrés con el pequeño porcentaje de células que eluden la etapa tranquila y continúan duplicando su genoma.
Regot dice que hay ensayos clínicos en curso que prueban agentes que dañan el ADN con medicamentos que bloquean la CDK. «Es posible que la combinación de fármacos pueda estimular a algunas células cancerosas a duplicar su genoma dos veces y generar la heterogeneidad que, en última instancia, confiere resistencia a los fármacos», afirma Regot.
«Puede haber medicamentos que puedan bloquear la activación de APC antes de la mitosis para evitar que las células cancerosas repliquen su genoma dos veces y prevenir la progresión del estadio del tumor», dice Regot.
Otros investigadores que contribuyeron al estudio incluyen a Yovel Lendner, Adler Guerrero-Zuniga, Niladri Sinha, Benjamin Veresko y Timothy Aikin de Johns Hopkins.
La financiación para el estudio fue proporcionada por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de Salud (T32-GM007445, 1R35GM133499) y el Instituto Nacional del Cáncer (1R01CA279546), la Fundación Nacional de Ciencias y la Sociedad Estadounidense del Cáncer.
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